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海因酶酶系简介
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  • 发布时间2024-12-25 14:14
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【概要描述】304am永利集团生物已开发出固定化海因酶并商业化可以用于普瑞巴林等原料药的制备

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一海因酶简介

海因酶（HydantoinaseHDTaseEC 3.5.2.2）又被称之为乙内酰脲酶或二氢嘧啶酶是一类用于催化海因5’-单替代海因及其衍生物的环酰胺酶根据产物的光学活性差异海因酶又可以分为D-型L-型和DL-型[1]其中D-海因酶可被用于生成多种药物的重要中间体D-氨基酸而备受关注所以本文重点介绍D-海因酶的结构及其应用
D-海因酶一般为同源二聚体或四聚体聚体中的亚基会结合Zn2+Co2+Mn2+等金属使酶具有催化活力D-海因酶亚基由β结构域和筒状结构域组成D-海因酶的β结构域与多聚体的形成有关一般由N端50-60个残基（β1-β5）和C-端60-80个残基（β16-β19）组成D-海因酶的筒状结构域是酶的催化区域该区域(α/β)8由300多个残基构成其中高度保守的活性中心残基分别为4个组氨酸1个天冬氨酸和1个赖氨酸[2]

D-海因酶可被用于合成D-氨基酸拉科酰胺（抗癫痫药物）和普瑞巴林（抗癫痫药物）等中间体

实例1 用于合成D-氨基酸

D-氨基酸能够参与合成各种医药中间体具体如图1所示[3]

图1. D-氨基酸参与合成的各种医药中间体

实例2用于合成拉科酰胺中间体[4]

实例3 用于合成普瑞巴琳中间体[5]

海因酶作为绿色生物催化剂在生产D-氨基酸拉科酰胺中间体和普瑞巴林中间体等方面展现出了诸多优势整个反应一步完成无需手性拆分转化率高操作过程简单

二海因酶的催化机理[6]

海因酶结构上参与水解反应的部位为氨基酸残基结合的Zn2+和碱性基团（Base）在缓冲液中海因酶分子的Zn2+与H2O会形成配位化合物Zn2+-OH2碱性基团与H2O分子以氢键相连
当底物为二氢尿嘧啶（DHU）时海因酶的催化机理如图2所示

图2. 海因酶的催化机理

①二氢尿嘧啶中的O-4会代替Zn2+-OH2上的H2O分子与Zn2+形成配位化合物；然后海因酶结构上作为路易斯酸的金属离子Zn2+会极化底物的羰基并引起底物的水解

②海因酶结构上的碱性基团与H2O分子形成氢键后会降低水的解离度激活后的H2O分子会亲核攻击底物的C-4产生一个四面体中间物

③含氮杂环发生质子化反应四面体中间物的C-N键断裂生成产物N-氨甲酰基-β-丙氨酸

三304am永利集团生物的海因酶

304am永利集团生物从2007年来就专注于生物酶和生物催化技术以及合成生物学技术的开发与应用研究304am永利集团生物现有的海因酶酶库可以为客户提供酶筛选酶促反应工艺优化酶改造和生产供应等服务

304am永利集团生物已开发出固定化海因酶并商业化可以用于普瑞巴林等原料药的制备

 

参考文献

[1] Kim G J, Park J H, Lee D C, et al..Mol Gen Genet,1997,255:152-156.

[2]钮利喜.工程菌生物转化D-氨基酸及其相关酶的研究[D]. 山西: 山西大学生物技术研究所, 2007.

[3]陈科奇. 重组海因酶氨甲酰水解酶工程菌催化生产D-对羟基苯甘氨酸的工艺研究 [D].江苏: 江苏海洋大学, 2022.

[4]谈聪, 谈伟平. 一种拉科酰胺的制备方法201710034721 .8[P].2019-11-01.

[5]夏俊刚,苗华明等. 一种海因酶突变体及其应用202211397277 .3[P].2023-03-21.

[6] Karin Jahnke, Beate Podschun, et al. Biochemistry, 1993, 32:5160-5166.

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