Sirtuin酶是一類依賴於(yu) NAD+的脫乙酰酶蛋白家族，也稱為(wei) 去乙酰化酶，其介導了NMN對老年小鼠大腦和腸道的許多有益作用。

左圖：Sirtuin1與(yu) Sirtuin激活劑白藜蘆醇結合（洋紅色）。右圖：Sirtuin6與(yu) Sirtuin激活劑（黃色）和 NAD+（紅色）結合。

Sirtuins就像分子交換機，協調著細胞健康和長壽所需的無數過程。這些特殊的蛋白質作為(wei) NAD+依賴的去乙酰化酶發揮作用——這些酶可以去除其他蛋白質上的乙酰基，從(cong) 而有效地改變這些蛋白質的功能。它們(men) 調節著從(cong) DNA 修複和能量代謝到炎症和細胞應激反應等各種過程。然而，隨著年齡的增長，Sirtuin的活性會(hui) 自然下降。

Sirtuins尤其引人關(guan) 注的是它們(men) 對NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的依賴。這種重要的輔酶是Sirtuins活性的“燃料”。不幸的是，NAD+水平會(hui) 隨著年齡增長而自然下降，哺乳動物的NAD+水平在從(cong) 青年到老年的轉變過程中會(hui) 下降高達50%。因此，隨著年齡的增長，我們(men) 不僅(jin) 會(hui) 生成更少的Sirtuins，而且我們(men) 體(ti) 內(nei) 維持其正常運作所需的NAD+燃料也會(hui) 減少。NAD+與(yu) Sirtuins之間的關(guan) 係引發了人們(men) 對NAD+前體(ti) （能夠提高體(ti) 內(nei) NAD+水平的化合物）的濃厚科學興(xing) 趣。NMN（煙酰胺單核苷酸）就是這樣一種前體(ti) ，也是近期研究的重點。

NMN激活sirtuins來減少腦部炎症並改善記憶

本次研究中，小鼠被注射了一種名為(wei) D-半乳糖（D-gal）的糖類，以加速其衰老。這些小鼠通常會(hui) 出現與(yu) 人類衰老非常相似的症狀：認知能力下降、炎症加劇，甚至腸道屏障功能障礙。

在給這些過早衰老的小鼠喂食NMN後的效果顯著。這種療法顯著減少了腦部炎症和氧化應激——氧化自由基（稱為(wei) 活性氧 (ROS)）對細胞造成的損傷(shang) 。NMN還改善了小鼠的運動能力（小鼠在開放場地中活動更多）和認知功能（常用方法莫裏斯水迷宮測試）。最重要的是，當研究人員同時施用Sirt1抑製劑時，所有這些益處都消失了，這證實了Sirt1通路是這些改善的關(guan) 鍵。

圖片 | 莫裏斯水迷宮實驗。為(wei) 了測試學習(xi) 和記憶能力，實驗人員將小鼠放入一個(ge) 裝有逃生平台的水池中。水池周圍設置了視覺提示，幫助小鼠導航至逃生平台。

莫裏斯水迷宮實驗需要將小鼠放入一個(ge) 裝有逃生平台的水池中。水池周圍設置視覺提示，幫助小鼠找到平台並逃脫溺水。小鼠在連續兩(liang) 到三天的訓練中，會(hui) 記住平台的位置，平台始終位於(yu) 水池的同一象限。測試當天，研究人員移除平台，並記錄小鼠穿過、移動以及在正確象限停留時間的頻率。在目標象限停留時間越長，則記憶力越好。  

研究人員發現，衰老加速小鼠穿越目標象限的次數遠少於(yu) 正常小鼠。衰老加速小鼠的活動量也減少，在目標象限停留的時間也減少，這表明它們(men) 的記憶力受損。有趣的是，給衰老加速小鼠喂食NMN並沒有顯著增加穿越目標象限的次數或在正確象限停留的時間。然而，它確實顯著增加了移動距離，而這種效應可以通過使用一種名為(wei) Ex527的化合物抑製Sirt1而消失。 

圖片|NMN介導的Sirtuin激活可改善記憶力。與(yu) 正常小鼠（紫色）相比，加速衰老的 D-半乳糖小鼠（紅色）在目標象限中的運動減少，以 ** 表示。250 mg/kg（棕色）和 500 mg/kg（青綠色）的 NMN 均可逆轉這一現象，分別以 # 和 ## 表示。然而，如果 Sirt1 被 Ex527（藍色）抑製，這種逆轉就會(hui) 消失，以 $ 表示。

考慮到NMN僅(jin) 增加了在目標象限內(nei) 行進的距離，而沒有增加穿越目標象限的次數或在正確象限停留的時間，可能需要更多研究來證實NMN是否能夠改善研究人員加速衰老小鼠模型的記憶力。話雖如此，此前已有研究表明NMN能夠顯著增加D-半乳糖加速衰老小鼠穿越目標象限的次數。   

NMN激活Sirtuins可改善腸道老化 

這項研究最有趣的發現之一是NMN介導的Sirt1激活如何改善腸道健康。衰老通常會(hui) 導致腸漏，這種情況與(yu) 全身炎症甚至神經退行性疾病的關(guan) 聯日益密切。NMN治療能夠維持腸道內(nei) 壁的結構完整性，並維持杯狀細胞的數量，而杯狀細胞能夠產(chan) 生保護性黏液。它還能減少炎症細胞浸潤，促進隱窩深度和絨毛高度的恢複——這些都是腸道屏障健康的指標。

圖片|NMN 介導的Sirtuin激活可改善杯狀細胞。對腸道健康至關(guan) 重要的杯狀細胞在D-半乳糖小鼠中減少，如藍點所示。然而，250 或 500 毫克/千克 (mpk) 的 NMN 可恢複杯狀細胞的數量，而 Ex527 抑製 Sirt1 則可抑製杯狀細胞的數量。

腸腦軸是雙向的。腸道屏障功能障礙會(hui) 導致細菌內(nei) 毒素進入血液，引發全身炎症，進而影響大腦。NMN通過激活Sirt1來增強腸道屏障，或許能夠減少神經炎症，並可能減緩神經退行性進程。

尤其令人感興(xing) 趣的是Sirt1的激活如何同時保護大腦和腸道，從(cong) 而凸顯了腸腦軸的作用。研究結果還強調了在多個(ge) 器官中提高NAD+水平和激活Sirtuins的可行性。雖然研究人員沒有研究其他器官係統，但先前的研究表明，NMN可以提高心髒、脂肪組織和骨骼等器官中的NAD+水平。恢複這些器官的NAD+水平可以預防衰老疾病，包括心血管疾病、代謝綜合征和骨質疏鬆症。 

Sirtuin信號級聯：其工作原理

研究表明，NMN的有益作用源於(yu) 其激活特定分子通Sirt1/AMPK/PGC-1α的能力。當NAD+ 水平因 NMN 補充而升高時，Sirt1 會(hui) 變得更加活躍。這反過來又會(hui) 激活一種名為(wei) AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）的酶，進而增強 PGC-1α（過氧化物酶體(ti) 增殖激活受體(ti) γ輔激活因子 1-α）的活性。研究人員表明，NMN 刺激了這種分子級聯反應，從(cong) 而產(chan) 生了以下有益作用：

增強線粒體(ti) 健康：更高效的細胞能量生產(chan)

減少氧化應激：更好地管理有害自由基

減少炎症：降低炎症分子（如 TNF-α 和 IL-6）的水平

抑製細胞衰老：衰老細胞減少，從(cong) 而減少衰老的積累和促進 

減少細胞凋亡：健康神經元中程序性細胞死亡減少

圖片| 結果總結。NMN通過提升細胞 NAD+ 水平改善大腦和腸道健康。NAD+ 激活 Sirt-1，進而激活與(yu) 長壽相關(guan) 的酶 AMPK，AMPK 進而激活線粒體(ti) 生物合成的主要調節因子 PGC-1⍺。線粒體(ti) 生物合成，即新線粒體(ti) 的產(chan) 生，可以抵消線粒體(ti) 功能障礙，減少炎症、細胞凋亡和氧化應激（藍色標記物）。

將Sirtuin激活劑與(yu) 其他長壽幹預措施相結合

先前的研究表明，NMN和其他NAD+前體(ti) 的作用是由Sirtuin酶的激活介導的。例如，在膿毒症（全身炎症）小鼠模型中，除非Sirt1被阻斷，否則NMN能夠增強認知能力並減少炎症。Sirtuin雖然以NAD+為(wei) 燃料，但也可以被其他分子激活。例如，NMN增強了一種名為(wei) E1231的Sirtuin 激活劑對抗代謝綜合征的效果。

將sirtuin激活劑（如NAD+前體(ti) 和E1231）與(yu) 其他長壽幹預措施相結合，可以通過靶向多種衰老生物驅動因素（例如炎症、線粒體(ti) 功能障礙、衰老細胞）來更廣泛地對抗細胞衰老的多麵性。例如，番茄中含有的強效抗氧化劑番茄紅素，能夠增強NMN改善加速衰老D-半乳糖大鼠記憶力的能力。此外，將NMN與(yu) 益生元和膳食纖維結合，可以產(chan) 生協同作用，對抗阿爾茨海默氏症。 

一項臨(lin) 床試驗顯示，包含NAD+前體(ti) NR（煙酰胺核糖苷）的多種化合物混合物能夠逆轉阿爾茨海默病患者的神經退行性病變，並改善線粒體(ti) 功能。該試驗支持將Sirtuin激活劑與(yu) 其他長壽幹預措施相結合，以對抗人類衰老，尤其是大腦衰老。一些公司，例如Seragon Biopharmaceuticals，已經運用組合長壽幹預措施的知識，研發出Restorin，其中包含針對細胞衰老多方麵特性的長壽幹預措施。 

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